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商品名称:豪森药业瑞格列奈二甲双胍片(I)

批准文号:国药准字4H8234021

功能主治:本品配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。适用于已经使用格列奈类和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，或使用格列奈类或盐酸二甲双胍单药治疗而血糖控制不佳的患者。本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为它对这些情况并没有效果。

用法用量:推荐剂量应根据患者当前的治疗方案、疗效以及耐受情况确定本品的个体化给药方案。每日可给药2~3次，每日最大剂量不应超过8mg瑞格列奈/2000mg盐酸二甲双胍。每次的服用剂量不应超过4mg瑞格列奈/1000mg盐酸二甲双胍。使用本品进行联合治疗时，应由医生根据患者情况制定个体化的起始剂量和维持剂量。应定期监测血糖以确定患者对本品的治疗应答反应。通常在餐前15分钟以内服用本品，服药时间也可掌握在餐前即刻至餐前30分钟内。患者若漏餐，则应针对此餐相应的减少一次服药。盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者对于盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品的起始剂量为1mg瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，每日两次随餐服用，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低瑞格列奈的低血糖风险。格列奈类单药治疗不能有效控制血糖的患者对于瑞格列奈单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品中盐酸二甲双胍的起始剂量为500mg，每日两次，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副作用。目前正在同时服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍的患者对于由瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合治疗转换为本品的患者，起始剂量可与患者当前联合治疗中的瑞格列奈和盐酸二甲双胍的剂量相近（但不能超过当前剂量）。可按需增加本品至每日最大剂量以达到血糖控制目标。在既往使用其它口服降糖药转换为本品治疗的患者中，尚未开展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能发生变化，应谨慎实施任何治疗变更，并进行适当的监测。

通用名称：
瑞格列奈二甲双胍片(I)

功能主治：
?本品配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。适用于已经使用格列奈类和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，或使用格列奈类或盐酸二甲双胍单药治疗而血糖控制不佳的患者。

本品不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为它对这些情况并没有效果。

用法用量：
推荐剂量

应根据患者当前的治疗方案、疗效以及耐受情况确定本品的个体化给药方案。每日可给药2~3次，每日最大剂量不应超过8mg瑞格列奈/2000mg盐酸二甲双胍。每次的服用剂量不应超过4mg瑞格列奈/1000mg盐酸二甲双胍。使用本品进行联合治疗时，应由医生根据患者情况制定个体化的起始剂量和维持剂量。应定期监测血糖以确定患者对本品的治疗应答反应。

通常在餐前15分钟以内服用本品，服药时间也可掌握在餐前即刻至餐前30分钟内。患者若漏餐，则应针对此餐相应的减少一次服药。

盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者

对于盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品的起始剂量为1mg瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，每日两次随餐服用，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低瑞格列奈的低血糖风险。

格列奈类单药治疗不能有效控制血糖的患者

对于瑞格列奈单药治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果适合使用瑞格列奈二甲双胍片治疗，推荐本品中盐酸二甲双胍的起始剂量为500mg，每日两次，根据血糖控制情况逐渐增加剂量，以降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道副作用。

目前正在同时服用瑞格列奈和盐酸二甲双胍的患者

对于由瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合治疗转换为本品的患者，起始剂量可与患者当前联合治疗中的瑞格列奈和盐酸二甲双胍的剂量相近（但不能超过当前剂量）。可按需增加本品至每日最大剂量以达到血糖控制目标。

在既往使用其它口服降糖药转换为本品治疗的患者中，尚未开展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能发生变化，应谨慎实施任何治疗变更，并进行适当的监测。

不良反应：
据国外文献报道：

常见不良反应

瑞格列奈

在瑞格列奈的临床试验中，导致患者中止瑞格列奈治疗的最常见的不良反应（>5%）是低血糖。

盐酸二甲双胍

在盐酸二甲双胍治疗中，胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）是最常见的不良反应（>5%），在更高的盐酸二甲双胍剂量下发生更频繁。

临床试验经验

因为临床试验是在不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率，与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中的发生率也不一定能反映临床实践中的不良反应发生率。

盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者

表1总结了在一项为期6个月的随机临床试验中，单用盐酸二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加用瑞格列奈治疗后，出现的最常见不良反应。

意向治疗人群
**没有重度低血糖病例（需要他人帮助的低血糖）

瑞格列奈单药治疗试验中发生的心血管事件

在对瑞格列奈与磺脲类药物进行比较的为期1年的多个临床试验中，两种治疗的心绞痛发生率均为1.8%，瑞格列奈的胸痛发生率为1.8%，磺脲类药物为1.0%。其它选定的心血管事件（高血压、心电图异常、心肌梗死、心律失常和心悸）发生率≤1%，并且在瑞格列奈与对照药物之间没有差异。

在多个对照临床试验中，包括缺血在内的严重心血管不良事件总体发生率方面，瑞格列奈（51/1228或4%）高于磺脲类药物（13/498或3%）。在多个为期1年的对照临床试验中，与其它口服降糖治疗相比，如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈治疗并不伴有死亡率升高。

在7项对照临床试验中，包括了瑞格列奈与NPH-胰岛素（中性精蛋白锌胰岛素）的联合治疗（n=431）、单用胰岛素制剂（n=388）或其它联合治疗（磺脲类+NPH-胰岛素或瑞格列奈+盐酸二甲双胍）（n=120）。在接受瑞格列奈+NPH-胰岛素治疗的患者中，发生了6例（1.4%）心肌缺血的严重不良事件，这些事件来自2个试验，在另外一个试验的单用胰岛素制剂的患者中，发生了1例（0.3%）此类事件[见警告与注意事项]。

上市后用药经验

瑞格列奈

在瑞格列奈上市后，已经发现下述其它不良反应。这些不良反应来自数量不确定的人群的自愿报告，因此通常无法可靠地评估其发生频率以及与药物暴露之间的因果关系。

根据瑞格列奈的上市后经验，有以下少见的不良事件：脱发、溶血性贫血、胰腺炎、史-约综合征（Stevens-JohnsonSyndrome）和重度肝功能障碍，包括黄疸和肝炎。

禁忌：
本品在以下患者中禁用：
1型糖尿病患者，C-肽阴性糖尿病患者
肾功能损害（如血清肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性]，或肌酐清除率异常）[见注意事项]
肝功能损害、急性酒精中毒、酒精依赖[见药代动力学]
哺乳期妇女
急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗[见注意事项]
合并使用吉非贝齐的患者[见注意事项、药物相互作用和药代动力学]
已知对瑞格列奈、盐酸二甲双胍过敏的患者或对本品中的任何赋形剂过敏的患者

注意事项：
乳酸酸中毒：盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒是罕见但非常严重的代谢并发症，在使用本品治疗期间，可能因二甲双胍蓄积而发生乳酸酸中毒；当这种并发症出现时，大约有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多种病理生理条件下发生，包括糖尿病以及存在严重的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特征表现为血中乳酸浓度升高（>5mmol/L）、血pH值下降、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。通常，当血浆二甲双胍浓度>5μg/mL时，乳酸酸中毒的原因与二甲双胍有关。

据报道，在接受盐酸二甲双胍治疗的患者中，乳酸酸中毒的发生率非常低（大约为0.03例/1,000患者-年暴露，致命性病例大约为0.015例/1,000患者-年暴露）。在盐酸二甲双胍的暴露超过20,000患者-年的临床试验中，没有报告乳酸酸中毒。所报告的病例主要发生于伴有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括固有肾病和肾脏灌注不足，且通常在具有多种内/外科问题并使用多种伴随药物的情况下。对于需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不稳定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血症风险，这些患者发生乳酸酸中毒的风险升高。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能损害的程度以及年龄增大而增加。因此，在服用本品的患者中，通过常规监测肾功能，以及使用最低的本品有效剂量，可显著降低乳酸酸中毒风险。尤其是在老年患者的治疗中，应密切监测肾功能。在80岁（含）以上的患者中，不应使用本品治疗，除非肌酐清除率测定显示肾功能没有下降，因为这些患者更易发生乳酸酸中毒。此外，当出现任何与低氧血症、脱水和败血症有关的症状时应立即停止服用本品。由于肝功能损害可显著限制清除乳酸的能力，本品应避免在具有临床或实验室证据的肝病患者使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在进行血管内注射造影剂的放射学检查前，以及在任何外科手术前，应临时停用本品[见警告与注意事项]。

乳酸酸中毒的发生常常难以觉察，起初仅伴有一些非特异性症状，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特异性的腹部不适。更严重的酸中毒可能还伴有体温下降、低血压和顽固性的心动过缓。患者以及医生充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐浓度甚至血液中二甲双胍的浓度都具有重要的参考价值（参见警告与注意事项）。一旦患者已稳定使用某一剂量水平的本品，如出现胃肠道症状（常见于初始治疗），则可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。

在服用本品的患者中，如果空腹静脉血浆乳酸浓度超过正常范围上限但低于5mmol/L，并不意味着可能会发生乳酸酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题[见警告与注意事项]。

在所有伴有代谢性酸中毒的患者中，如果没有酮症酸中毒的证据（酮尿症和酮血症），应怀疑乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒是一种医疗急症，患者必须在医院内接受治疗。如果正在服用本品的患者发生了乳酸酸中毒，应立即停用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为二甲双胍可被透析清除（在血液动力学良好状态时，其清除率可高达170mL/分），推荐进行快速血液透析，以纠正酸中毒，并清除蓄积的二甲双胍。这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情[见禁忌]。

肾功能评估

二甲双胍可经肾脏大量排泄，随着肾功能损害程度的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随之增加。因此，肾功能损害患者禁用本品治疗[见注意事项、禁忌]。

在开始本品治疗前应评估肾功能，此后至少每年评估一次，肾功能被证实为正常才能使用本品。对预期发生肾功能损害的患者，应增加肾功能评估的频率；如果出现肾功能损害证据，应停用本品[见药代动力学]。

使用血管内碘造影剂的放射性研究

放射诊断检查中使用含碘造影剂（血管内给药）可导致肾功能衰竭。这可能引起二甲双胍的蓄积并且可能发生乳酸酸中毒。因此，根据肾功能的情况，必须在检查前48小时或在检查时停用本品，并且在检查后48小时，经重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。

外科手术

在择期外科干预前48小时必须停用本品，而且直到48小时后重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。

肝功能损害

已经发现肝功能损害与一些乳酸酸中毒的案例有关。所以肝功能损害的患者一般应避免使用本品。

酒精摄入

酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。应告诫患者服用本品时避免过量饮酒。

与NPH-胰岛素联用

瑞格列奈

瑞格列奈不适用于与NPH-胰岛素联用。

在7项对照临床试验中，瑞格列奈与NPH-胰岛素联合治疗发生了6例（1.4%）心肌缺血的严重不良事件，单用胰岛素的患者出现1例（0.3%）此类事件[见不良反应]。

药物相互作用

瑞格列奈部分经CYP2C8和CYP3A4代谢，且可能是主动肝摄取转运体（有机阴离子转运蛋白OATP1B1）的底物。因此，能够抑制CYP2C8、CYP3A4或OATP1B1的药物（例如环孢霉素）可能会导致瑞格列奈的血浆浓度增加，可能需要减少瑞格列奈的给药剂量[见药代动力学]。

吉非贝齐可显著增加瑞格列奈的暴露量，因此患者不应在服用本品的同时服用吉非贝齐[见禁忌和药代动力学]。

低血糖

大多数的降糖药物（包括瑞格列奈）都会引起低血糖。对于既往未接受过格列奈类药物治疗的患者，应使用含有瑞格列奈最低剂量的本品作为初始治疗，以降低患者发生低血糖的风险。老年、虚弱或营养不良患者，以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒者对低血糖易感。在老年患者以及正在服用b肾上腺素受体阻滞剂的患者中出现的低血糖可能难以识别[见不良反应]。

维生素Β12水平

在为期29周的盐酸二甲双胍对照临床试验中，在约7%的患者中观察到之前正常的血清中维生素Β12浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这样的降低可能是由于维生素Β12内因子复合物对B12吸收的干扰作用引起的，这很少引起贫血，并且在停用盐酸二甲双胍或补充维生素Β12后可快速逆转。在接受本品治疗的患者中，建议每年监测血液学指标，如果发生任何明显异常，应给予适当的检查及处理。

一些个体（缺乏维生素B12或钙摄入不足或吸收不良者）易发生维生素Β12水平降低。对于这些患者建议每隔2~3年做常规的血清维生素B12检测。

血糖控制不佳

当接受任何稳定的糖尿病治疗方案的患者发生应激情况时，如发热、创伤、感染或手术，可能出现暂时的血糖控制不佳。在这种情况下可能需要停用本品并暂时改用胰岛素治疗。当急性发作治愈后，可重新开始使用本品治疗。

合并使用影响肾功能或影响二甲双胍消除的药物

下列合并用药应谨慎使用：可影响肾功能、或可导致严重血液动力学改变、或可妨碍二甲双胍消除的药物，如经肾小管分泌消除的阳离子药物[见药物相互作用]。

缺氧状态

任何原因的心血管性虚脱（休克），包括急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死及其他以血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒有关，而且可能还会引起肾前性氮质血症。当接受本品治疗的患者发生这些事件时，应立即停药。

已控制的2型糖尿病患者的临床状态发生改变

对于既往接受本品治疗控制良好的2型糖尿病患者，如果发生了实验室检查异常或临床疾病（尤其是不明确的和难以确诊的疾病），应立即对患者进行评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。评估内容应包括血清电解质和酮体、血糖，如果具有相应指征，还可包括血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍浓度的检测。如果发生任何类型的酸中毒，必须立即停止服用本品，并开始实施适当的纠正措施。

大血管病变

对于本品或任何其它口服抗糖尿病药物，没有临床试验证明其可降低大血管病变风险。

医生指导

应告知患者使用本品的潜在风险和获益，并告知他们可选择其它的治疗方案。还应该告知他们下列事项的重要性：坚持饮食控制、有规律的运动，定期检查血糖、HbA1c、肾功能和血液学指标。应向患者及其家庭成员解释下列问题：低血糖的风险、症状和治疗，易造成低血糖发生的情况，其它降糖药物的联合应用。在应激阶段，如发热、创伤、感染或手术，因为血糖控制不佳，药物需要量可能会发生变化。应告知患者立即寻求医疗指导。

应向患者解释在注意事项中所指出的乳酸酸中毒的风险、症状，以及易发生乳酸酸中毒的情况。应告知患者，如果发生了无法解释的过度换气、肌肉疼痛、全身乏力、异常嗜睡或其它非特异性症状，应立即停用本品，并立即通知患者的医生。一旦患者稳定在任意剂量水平，如发生胃肠道症状（常见于盐酸二甲双胍初始治疗），则不太可能与药物相关。后来发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。

应告知患者在就餐时服用本品。通常应在餐前15分钟内服用，但是服药时间范围可从餐前即刻至餐前30分钟。应告知患者，如果错过一餐，不要服用该餐所对应的药物。

应告诫患者，在服用本品时不要饮酒过量，无论是短期或是长期饮用。

实验室检查

在治疗开始时应检查血液学指标（如血红蛋白/红细胞比容和红细胞）和肾功能（血清肌酐），并定期监测，至少每年一次。如果发现巨幼细胞性贫血，应排除维生素B12缺乏。

成份：
本品为复方制剂，其组份为瑞格列奈和盐酸二甲双胍。

药物相互作用：
阳离子药物

理论上，经过肾小管分泌消除的阳离子药物（例如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素）可能会与二甲双胍竞争共用的肾小管转运系统，因此可能会发生相互作用。建议对正在服用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者进行严密监测，并调整本品和/或干扰药物的剂量[见药代动力学]。

CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂

瑞格列奈主要通过CYP2C8代谢，但也通过CYP3A4代谢。CYP2C8抑制剂（吉非贝齐、甲氧苄氨嘧啶、地拉罗司）、CYP3A4抑制剂（伊曲康唑、酮康唑）或CYP2C8/3A4诱导剂（利福平）可能会改变瑞格列奈的药代动力学和药效学。在健康受试者中进行的一项评价吉非贝齐和瑞格列奈联合用药的体内试验数据表明，瑞格列奈的血药浓度显著升高。不推荐患者同时服用本品和吉非贝齐[见注意事项和药代动力学]。

在同时服用吉非贝齐和伊曲康唑的患者中，瑞格列奈的暴露量增加到20倍以上[见禁忌和药代动力学]。

药理作用：
尚未进行本复方的非临床安全性研究。

瑞格列奈

遗传毒性：瑞格列奈Ames试验、V79(HGPRT)体外正向细胞突变试验、人体淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外性DNA合成试验、小鼠和大鼠体内微核试验结果均呈阴性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别给予瑞格列奈300和80mg/kg/日（以mg/m2计，是临床暴露量的40倍以上），未见对生育力的不良影响。

致癌性：小鼠104周的致癌性试验中，瑞格列奈最高剂量500mg/kg/日（以mg/m2计，是临床暴露量的125倍），未发现对小鼠致癌的证据。大鼠104周的致癌性试验中，瑞格列奈最高剂量120mg/kg/日，雄性大鼠的甲状腺和肝脏良性腺瘤的发生率升高。在30和60mg/kg/日给药组（以mg/m2计，分别超过临床暴露量的15和30倍），未发现雄性大鼠甲状腺和肝脏肿瘤发生率升高。

二甲双胍

遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍600mg/kg/日，生育力未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

临床试验：
据国外文献报道：

在一项双盲临床试验中，83例盐酸二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机接受了下列治疗：联合瑞格列奈治疗、瑞格列奈单药治疗，继续接受盐酸二甲双胍单药治疗。在最初4~8周中，瑞格列奈的剂量逐步递增，随后是为期3个月的剂量维持阶段。与另外两个单药治疗组相比，在盐酸二甲双胍基础上联合瑞格列奈治疗使HbA1c和空腹血糖显著改善，具有统计学意义（表2）。在该试验中，盐酸二甲双胍的剂量保持恒定；与瑞格列奈单药治疗组相比，在盐酸二甲双胍基础上加用瑞格列奈的联合治疗组中，联合较低日剂量的瑞格列奈就能使HbA1c和空腹血糖有更大幅度的下降（就瑞格列奈而言，可节省剂量）。然而，与瑞格列奈单药治疗组相比，在盐酸二甲双胍基础上加用瑞格列奈的联合治疗组中，低血糖发生率增高[见不良反应]。两个瑞格列奈治疗组均有体重增加，而盐酸二甲双胍单药治疗组体重下降。