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商品名称:苑东生物制药伊班膦酸钠注射液

批准文号:国药准字2024109H3

功能主治:本品用于治疗绝经后骨质疏松症，用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛；用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

用法用量:本品仅供静脉使用，应在医院内由专业医护人员实施。1．用于治疗绝经后骨质疏松症：本品的推荐剂量为一次2mg，每3个月一次。取本品2mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液250ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。患者必须补充钙和维生素D（参见【注意事项】部分）。如果错过了一次滴注，在方便时应该尽快补上。此后，从最后一次静脉滴注之日起，应该安排好每3个月静脉滴注一次。2．用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛：本品推荐剂量为4mg，每3~4周一次。取本品4mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。国外说明书推荐的用法用量为一次6mg，稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液100ml中静脉滴注，时间不少于15分钟。3．用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症：在用本品治疗前应适量给予0.9%氯化钠溶液进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度决定。推荐中度高钙血症患者（经白蛋白纠正后血钙*

通用名称：
伊班膦酸钠注射液

功能主治：
?本品用于治疗绝经后骨质疏松症，用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛；用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

用法用量：
本品仅供静脉使用，应在医院内由专业医护人员实施。
1．用于治疗绝经后骨质疏松症：本品的推荐剂量为一次2mg，每3个月一次。取本品2mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液250ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。患者必须补充钙和维生素D（参见【注意事项】部分）。如果错过了一次滴注，在方便时应该尽快补上。此后，从最后一次静脉滴注之日起，应该安排好每3个月静脉滴注一次。
2．用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛：本品推荐剂量为4mg，每3~4周一次。取本品4mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。国外说明书推荐的用法用量为一次6mg，稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液100ml中静脉滴注，时间不少于15分钟。
3．用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症：在用本品治疗前应适量给予0.9%氯化钠溶液进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度决定。推荐中度高钙血症患者（经白蛋白纠正后血钙*<3mmol/L或<12mg/dL）单次剂量给予2mg，重度高钙血症患者（经白蛋白纠正后血钙≥3mmol/L或≥12mg/dL）单次剂量给予4mg。取本品稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。一般情况下，本品只做一次使用。多数患者升高的血清钙水平可在7天内降至正常范围。对复发或疗效不理想的患者可考虑再次给药治疗。国外临床研究最高剂量为6mg，但本剂量并未使疗效进一步增加。在给药2~4mg的患者，复发（经白蛋白纠正后血钙水平再次升高>3mmol/L）的平均天数为18～19天，给药达6mg的患者，复发的平均天数为26天。
*经白蛋白纠正后的血清钙(mmol/L)=血清钙（mmol/L）-[0.02×白蛋白（g/L）]+0.8或
经白蛋白纠正的血清钙（mg/dL）=血清钙（mg/dl）+0.8×[4-白蛋白（g/dL）]
肾脏功能不全者用药
国内尚缺乏对肾脏功能不全患者的研究数据，以下为国外临床用药剂量推荐（参见【药代动力学】部分）。
绝经后骨质疏松症患者：国外说明书推荐的用法用量为一次3mg，在15~30秒内静脉注射，每3个月一次。对于轻度或中度肾脏功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）无须调整剂量，重度肾脏功能不全者（肌酐清除率＜30ml/min），因临床研资料比较有限，不建议应用伊班膦酸钠注射液。
高钙血症和恶性肿瘤骨转移患者：

1每3~4周一次；20.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液。
肝脏功能损害者用药:无须调整剂量（参见【药代动力学】部分）。

不良反应：
以下不良反应主要来自国外临床试验。
不良反应频率分级按从高到低的顺序，标准如下：非常常见（≥10%），常见（≥1%和＜10%），不常见（≥0.1%和＜1%），罕见（≥0.01%和＜0.1%）和非常罕见（＜0.01%）。
恶性肿瘤引起的高钙血症的治疗
在该适应症中进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合征包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。表1列举了在试验中记录的不良反应（事件记录时无论因果关系判定结果如何）。
表1伊班膦酸钠治疗肿瘤引起高钙血症的对照临床试验中报告不良反应的患者数（百分比）

注：本表汇总了伊班膦酸钠2mg和4mg剂量的数据，事件记录时无论因果关系判定如何。
肾脏排泄钙减少通常伴随血清磷水平的下降，无需采取任何治疗措施，血清钙可能下降到低钙血症水平。
已报告的频率较低的其它反应如下：
免疫系统疾病：
非常罕见：超敏反应
皮肤和皮下组织疾病：
非常罕见：血管神经性水肿
呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：
非常罕见：支气管痉挛
对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。
乳腺癌骨转移相关事件的预防
伊班膦酸钠在乳腺癌骨转移患者中按照推荐剂量（6mg）进行了与安慰剂的对照临床试验。表2中列出了与药物无关、可能有关、很有能有关的常见不良反应，接受伊班膦酸钠治疗的患者多于安慰剂治疗的患者。
表26mg伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨相关事件临床试验中发生率高于安慰剂的常见不良反应

其它较低频率的不良反应如下：
不常见：
感染和侵染：膀胱炎、阴道炎、口腔念珠菌感染
良性肿瘤和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）：良性的皮肤赘生物
血液和淋巴系统：贫血、恶液质
新陈代谢和营养异常：低磷血症
精神絮乱：睡眠障碍、焦虑、情绪不稳定
神经系统异常：脑血管疾病、神经根损害、健忘症、偏头痛、神经痛、过度紧张、感觉过敏、口周感觉异常、嗅觉异常。
耳和内耳异常：耳聋
心脏疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸
血管疾病：高血压、淋巴水肿、静脉曲张
呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：肺水肿、喘鸣
胃肠系统疾病：肠胃炎、吞咽困难、胃炎、口腔溃疡、唇炎
肝胆疾病：胆石症
皮肤和皮下组织异常：皮疹、脱发
肾和泌尿系统异常：尿潴留、肾囊肿
生殖系统和乳腺疾病：盆腔疼痛
全身和给药部位异常：低体温
检查：血液碱性磷酸酶升高、体重降低
损伤，中毒及医疗处置并发症：损伤、注射部位疼痛
绝经后妇女骨质疏松症的治疗
每日一次口服片剂
用每日口服2.5mg的伊班膦酸钠临床治疗研究持续了3年，在超过3900例的绝经后的骨质疏松症的妇女中进行，每日口服2.5mg的伊班膦酸钠的安全性资料与安慰剂类似，多数的不良事件是轻到中度，不会导致停药。严重不良事件的发生率在安慰剂组为20%，2.5mg每日口服伊班膦酸钠组为23%，患者因不良事件而退出治疗的发生率，在2.5mg每日口服伊班膦酸钠组和安慰剂组中均为17%。总之，按照人体系统，不存在每日口服伊班膦酸钠和安慰剂差异，消化系统不良事件是停止治疗的主要原因。
表3列出了治疗和预防研究中报告频率超过2%的不良事件，接受每日口服伊班膦酸钠治疗的患者多于安慰剂治疗的患者，不良事件与药物的因果关系不确定。
表3每日口服2.5mg的伊班膦酸钠片剂治疗和预防骨质疏松症研究中出现频率超过2%的不良事件

每3个月一次的静脉注射的DIVA研究
在为期1年的，双盲、多中心的研究中，对绝经后妇女使用伊班膦酸钠注射液，每3个月一次的静脉给药3mg和每日口服2.5mg片剂进行比较，两种给药方式的安全性和耐受性资料类似，严重不良事件的发生率在每日口服伊班膦酸钠2.5mg组为8.0%，3个月1次静脉注射伊班膦酸钠组为7.5%。患者因不良事件停止治疗的，每日口服2.5mg伊班膦酸钠组为6.7%，每3个月3mg的静脉注射组为8.5%。具体见表4（不良事件与药物的因果关系不确定）
表4每3个月一次静脉注射伊班膦酸钠3mg或每日口服2.5mg的伊班膦酸钠发生率至少2%的不良事件

﹡包括腹痛和上腹部疼痛
＊包括流感样症状和急性期反应
﹟包括红疹、疹痒、疹斑、皮炎、过敏性皮炎、皮疹、红斑、丘疹、全身性出疹、药物皮炎、疹状红斑。
类急性期反应事件
静脉使用双膦酸盐类急性期反应症状（APR）已经报道，患者类急性期反应症状的发生率在静脉治疗组较高，4%发生在每日口服2.5mg伊班膦酸钠组，10%发生在每3个月3mg的静脉注射伊班膦酸钠组，这些类急性期反应症状发生在静脉给药3天内，持续7天或更短的时间，是按照33种可能的类急性期反应症状中任一症状的报告来统计的，大多数情况下，无需特殊处理，症状会在24-48小时消退。
注射部位的反应
注射部位的局部反应，如经常可以观察到发红或肿胀，但患者接受每3个月一次的伊班膦酸钠的发生率（<2%；8/469）较病人接受安慰剂注射高（<1%；1/465）。在大多数情况下，反应是轻到中度。
眼部不良事件
双膦酸盐可能与眼部的炎症，如葡萄膜炎和巩膜炎有关，在某些情况下，这些不良事件不能解决，只能停止双膦酸盐的治疗。
实验室检查
口服的伊班膦酸钠未出现相对于基础值或更换任何一家实验室有临床意义的改变，与使用双膦酸盐治疗所预期的那样，与安慰剂比较，每日口服2.5mg的伊班膦酸钠可降低碱性磷酸酶的水平。
肝或肾脏功能不全、低钙血症和低磷血症等异常情况，伊班膦酸钠与安慰剂比较无差异，与口服的2.5mg片剂相比较，没有证据表明伊班膦酸钠每3个月一次静脉注射可出现临床意义的肝或肾脏功能不全的实验室异常改变。

禁忌：
对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。
未纠正的低血钙者禁用。
儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。
严重肾功能不全者禁用。

注意事项：
警告
伊班膦酸钠注射液与其它双膦酸盐一样，静脉应用时可能引起一过性血钙降低。伊班膦酸钠注射液仅供静脉使用，注意不得动脉内使用或注射于静脉间组织内，否则可能引起组织损伤。除静脉外，伊班膦酸钠注射液不能经其它途径使用。伊班膦酸钠注射液非静脉用药的安全性和疗效尚不清楚。未研究输注本品对司机及操作机器者的反应能力及警觉性或认知功能的影响。
全身性
在使用伊班膦酸钠注射液前，必须先纠正低血钙、维生素D缺乏症和其它骨和矿物质代谢失衡的情况。足量摄入维生素D和钙制剂是非常重要的。对无法从饮食中足量摄取的患者，应考虑钙和/或维生素D治疗，可能出现低钙血症的患者，血清钙水平应相应校正。
肾损伤
静脉应用双膦酸盐药物可能引起肾毒性，表现为肾功能减退（例如：血清肌酐升高），极罕见的有肾功衰竭。
临床研究没有证据显示长期使用伊班膦酸钠可导致肾功能衰竭的证据，严重肾毒性仅见于其它静脉用双膦酸盐药物。
然而，患者使用伊班膦酸钠注射液前，应先检测血清肌酐水平，患者伴有肾脏疾病或其它疾病需要使用对肾脏有潜在毒性的药物时应慎重考虑。治疗期间密切监测其肾功能，血清钙，磷和镁离子浓度。发现肾功能衰退时，请停止使用伊班膦酸钠注射液。
伊班膦酸钠注射液不宜给严重肾功能不全的患者使用（例如：患者血清肌酐>200μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min）。
下颌骨坏死
下颌骨坏死在接受双膦酸盐治疗的患者中已有报道。多数病例来自于接受齿科治疗的癌症患者，但部分来自于绝经后骨质疏松症或其它疾病的患者。已知下颌骨坏死的危险因素包括癌症，伴随治疗（如化疗、放疗、皮质类固醇激素）及伴随疾病（如贫血、感染、已有齿科疾病）。多数报道病例来自于静脉注射双膦酸盐的患者，少数来自于接受口服药物治疗的患者。
在治疗期间，这些患者应尽可能避免进行有创齿科手术。对于在双磷盐治疗期间发生下颌骨坏死患者，齿科手术可能导致病情恶化，对需要进行齿科手术的患者，目前尚无资料表明中断双磷盐治疗是否能够降低下颌骨坏死的危险。主治医师应根据患者个体的受益/风险评价进行临床判断，指导每个患者治疗。
肌肉骨骼痛
在已批准用于预防和治疗骨质疏松症的双膦酸盐药物上市后获得的经验中，双膦酸盐药物可引起严重的骨关节和/或肌肉疼痛，但这种情况并不常见。此类药物也包括伊班膦酸钠注射液。多数见于绝经后妇女，症状出现的时间从用药后一天至数月。停药后，多数患者症状会消失。再次使用同一种或另外双膦酸盐药物，可使症状复发。
患者须知
伊班膦酸钠注射液，需每3个月使用一次，如果错过注射的时间，尽快重新安排注射，注射完成后，以此时间每3个月使用一次，不要比每3个月更多频次地注射伊班膦酸钠，同时患者需补充钙剂和维生素D。
其它
由于缺乏临床临床资料，有严重肝脏疾病（肝功能不全）时不应按上述推荐剂量给药。
有心衰危险性的患者应避免过多的液体补充。
本品不得与其它种类双膦酸盐类药物合并使用。

成份：
?[1-羟基-3-(N-甲基-N-戊胺基)亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物。

性状：
本品为无色澄明的液体。

孕妇及哺乳期妇女用药：
?动物实验研究提示：大鼠给予伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠，尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕妇和哺乳期妇女禁用。

儿童用药：
在儿科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推荐18岁以下患者使用。

老年用药：
国外临床研究（DIVA研究）显示：在接受3个月3mg伊班膦酸钠静脉注射为期1年的患者中，51%的患者年龄在65岁以上，没有观察到这些患者在疗效和安全性上与年龄较低患者之间存在差异，但不排除一些老龄个体会更加敏感。

药物相互作用：
?1、在药物分布方面，未观察到有临床意义的药物相互作用。伊班膦酸钠不经任何生物转化过程，仅经由肾脏分泌作用消除，其分泌途径似乎不包括已知的其他活性物质分泌所涉及的酸或碱性转运系统。此外，伊班膦酸钠不抑制人类肝脏主要的P450同工酶系统，也不会诱导大鼠肝脏P450同工酶系统，治疗浓度的伊班膦酸钠血浆蛋白结合率低，因此不可能取代其它活性物质。
2、本品不应与钙溶液混合使用。
3、双磷酸盐给药治疗的同时给予氨基糖苷类药物需谨慎，因两者皆可使血清钙较长时间降低。治疗期间也应对可能同时存在的低镁血症予以重视。
4、对多发性骨髓瘤患者，同时应用美法仑或强的松龙未发现药物的相互作用。
5、健康绝经后妇女的药代动力学研究表明，与他莫昔芬或激素替代治疗（雌激素）不存在相互作用。
6、与常用抗癌药物，利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现有临床意义的相互作用。
7、仅对成人进行过药物相互作用的研究。

药理作用：
药理作用
本品为含氮的双膦酸盐化合物，主要作用于骨组织，能特异性地与骨内羟磷灰石结合，通过抑制破骨细胞的活性抑制骨吸收和降低骨转换速率。在绝经后骨质疏松症患者中，伊班膦酸钠可使已升高的骨转换速率降低至正常水平，并使骨量净增加。在恶性肿瘤骨转移患者中，伊班膦酸钠能通过抑制骨吸收，预防与治疗骨转移骨相关事件（如：高钙血症、病理性骨折、骨痛等）。
毒理研究
生殖毒性在交配前14天，连续静脉注射给予雌性大鼠伊班膦酸钠1.2mg/kg/d（根据累积药时曲线下面积，相当于人体静脉推荐剂量3mg/3月的117倍），其生育力降低、黄体数和着床减少，着床前丢失增加。交配前28天，静脉连续给予雄性大鼠伊班膦酸钠，当剂量≥0.3mg/kg/d时（根据累积药时曲线下面积，超过人体静脉推荐剂量3mg/3月的40倍），可观察到精子数减少，形态发生改变。
致癌作用伊班膦酸钠以3、7或15mg/kg/d剂量给Wista大鼠灌胃（雄雌剂量分别相当于人体静脉剂量3mg/3月的3倍和1倍），未发现药物相关性肿瘤发生，以5、20或40mg/kg/d剂量灌胃NMRI小鼠（雄雌剂量分别相当于人体静脉剂量3mg/3月的96倍和14倍），也未发现药物相关性肿瘤发生。以5、20或80mg/kg/d剂量加入NMRI小鼠饮水中，雌性小鼠肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率与剂量相关，80mg/kg/d剂量组具有统计学差异（相当于人体静脉剂量3mg/3月的32倍~51倍）。人类的相关数据未知。
致突变作用体外鼠沙门氏菌和大肠杆菌微生物致突变试验，中国仓鼠v79细胞株哺乳类动物致突变试验和人外周血淋巴细胞染色体致畸变试验结果均未表现出致突变作用。小鼠体内微核试验显示无破坏染色体的作用。

药物过量：
?伊班膦酸钠注射液上市前研究没有药物过量的病例报告，临床研究显示，高剂量伊班膦酸钠的毒性作用主要表现为肝和肾毒性，因此药物过量时应监测肝肾功能。静脉过量使用可能导致低钙血症，低磷血症和低镁血症，可分别静脉给予葡萄糖酸钙，磷酸钠和磷酸钾，硫酸镁进行纠正。过量给药后透析治疗应在2小时以内进行，否则将起不到有利作用。

药代动力学：
分布静脉注射2~6mg后，伊班膦酸钠药时曲线下面积与剂量相关，随剂量加大、面积增加。静脉用药后，伊班磷酸钠或迅速与骨结合或经尿排出。人体中伊班膦酸钠的表现分布容积至少是90L，从血液到达骨组织的药量占血液循环的40%～50%。体外研究显示，伊班磷酸钠与人血清蛋白结合率约为86%～87%，因此由于相互取代而发生药物-药物相互作用的可能性很低。
代谢没有证据表明伊班膦酸钠在动物或人体内被代谢。
消除：未被骨吸收的伊班膦酸钠以原型形式从肾脏排泄（占静脉给药的50~60%）。其血浆消除呈多相形式，药物与骨结合和经肾脏排泄后，浓度迅速下降，在静脉注射3h内或口服8h内降至峰值的10%，由骨骼再次入血消除速度变慢，观察到半衰期范围较宽，与使用剂量和研究方法的敏感性有关，终末半衰期通常在10~60小时。肿瘤骨转移患者，每4周一次，持续治疗48周，并未观察到全身性药物的蓄积情况。
静脉给药后，伊班膦酸钠的总清除率较低，平均值：84~160ml/min。肾脏清除率（健康的绝经女性中为60ml/min）约占总清除率的50~60%，并与肌酐清除率有关，总清除率和肾脏清除率的差值被认为是骨骼吸收的量。
特殊情况下的药代动力学
性别伊班膦酸钠的药代动力学在两性中相似。
种族在伊班膦酸钠消除方面，没有证据表明亚洲人和白种人之间存在种族差异。
肾脏功能损害者有不同程度肾功能损害者，伊班膦酸钠的肾脏清除率与肌酐清除率（CLer）呈线性相关。单次静脉滴注伊班膦酸钠0.5mg，肌酐清除率在40~70ml/min的患者的暴露计量比＞90ml/min的患者增加55%，＜30ml/min的患者的暴露剂量比健康受试者增加2倍多。单次静脉滴注伊班膦酸钠6mg（15分钟）后，与健康受试者相比，轻度和中度肾脏功能损害者的平均AUC0-24h分别增加14%和86%。平均Cmax在轻度肾脏功能损害者中没有升高，中度肾脏功能损害者升高了12%。虽然没有证据表明伊班膦酸钠暴露剂量的增加可降低患者的耐受性，然而，推荐患者在使用伊班膦酸钠注射液时，应适当调整使用的剂量和时间。（参见【用法用量】肾脏功能不全者用药）
肝功能损害者由于伊班膦酸钠不经肝脏代谢，缺乏相应的药代动力学研究。
老年在多变量分析中，年龄不是研究药代动力学参数的独立因素。当肾脏功能随年龄增长而降低时，肾脏功能是唯一需要考虑的因素（参加肾脏功能损害者部分）。
儿童和青少年没有伊班膦酸钠在这些年龄组应用的数据。

贮藏：
遮光，密闭，在不超过25℃下保存。

药品有效期：
24个月。

执行标准：
国家食品药品监督管理局标准YBH00642012

说明书修订日期：
2012-03-09